各种组蛋白

2014-04-23 11:30 来源：http://www.ceo315.org/ 阅读：次

破译“组蛋白密码”识别新机制

图1. a) 组蛋白H3.3K36me3被ZMYND11串联Bromo-ZnF-PWWP结构域识别；b)组蛋白H3“K4me3-R8me2a”被Spindlin1串联Spin/Ssty结构域组合识别。

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　　发表在《天然》上的论文在原子水平精致阐释了一种肿瘤抑制因子ZMYND11应用其串联“Bromo-ZnF-PWWP”构造域识别组蛋白变体H3.3K36me3修饰的分子机制（图1a）。功能实验与生物信息学剖析进一步表明ZMYND11通过辨认组蛋白H3.3K36me3修饰，在转录延长程度抑制了肿瘤发生相干基因的适度表白，进而克制肿瘤产生。该论文首次揭示诞生物体内存在组蛋白变体特异的甲基化识别蛋白。这种对组蛋白变体和甲基化润饰类型的双重识别，是组蛋白修饰识别机制上的新亮点，体现了真核生物表观遗传调控的庞杂性和主要性。本论文是在清华大学李海涛实验室，美国德克萨斯大学安德森癌症核心的施晓冰助理传授实验室以及美国贝勒医学院的李蔚助理教学实验室的通力合作下实现的。全部研究涵盖了结构生物学、细胞生物学，和功效基因组学等内容，充足体现了当前性命迷信研究中多学科深度穿插的趋势。作为独特通信作者，李海涛课题组负责论文中的结构生物学跟生物物理联合试验局部。李海涛课题组博士后李元元为本文共同第一作者，实验室研讨助理任永峰参加了该项工作。

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　　发表在《基因与发育》杂志上的论文报导了Spindlin1蛋白特异识别一种新型组蛋白甲基化修饰组合H3“K4me3─R8me2a”的分子结构基础，并结合细胞生物学研究，探讨了该识别在结肠癌Wnt信号通路中的激活调控作用（图1b）。Spindlin1是Spin/Ssty家族成员之一，参与细胞周期的调控，在多种肿瘤中高表达。结构研究表明Spindlin1分离通过串联Spin/Ssty结构域2和1特异性识别组蛋白H3K4me3和H3R8me2a甲基化修饰；利用等温量热滴定法测定该识别的结合常数高达45纳摩尔，是目前已报导的结协力最强的组蛋白修饰识别事件，充分显示了组蛋白修饰多价态识别的潜力。清华大学医学院李海涛特别研究员和生命科学院吴畏教授是本论文共同通讯作者；医学院2010级博士研究生苏晓楠和生命科学学院博士后朱贵欣为该论文共同第一作者；清华大学生命科学院2010级本科生（清华学堂班）学生丁霄哲同窗是本论文第三作者。本论文协作研究小组还包括美国密歇根大学窦亚丽副教授，北京生命科学研究所的朱冰研究员等。

　　清华消息网3月4日电清华大学医学院基本医学系和结构生物学中央李海涛课题组日前在国际威望学术期刊《做作》（Nature, 2014年3月2日）和《基因与发育》（Genes & Dev，2014年3月3日）在线发表两篇论文，从结构生物学角度解析组蛋白甲基化修饰识别新机制，进一步揭开盘根错节的表观遗传调控（epigenetic regulation）的神秘面纱。

清华李海涛课题组在《自然》和《基因与发育》持续发文

　　真核生物基因表达调控不仅依附于特定的DNA 序列元件，而且还受到特定组蛋白翻译后修饰的精细调节。目前鉴定出的组蛋白修饰化学类型已超过25种，包含甲基化，酰基化，磷酸化等。这些组蛋白修饰及其组合被以为构成一组狭义上的“组蛋白密码”，是表观遗传调控的重要机制之一。此外，各种组蛋白（H1，H2A, H2B，H3和H4）还广泛存在不同的序列变体。组蛋白变体和组蛋白修饰赋予组蛋白宏大的信息荷载才能，介入形成一层超出DNA序列的表观遗传信息，在染色质结构调节及基因抒发调控等进程中起着要害作用。目前发明良多疾病与组蛋白修饰异样有着十分重要的关系，因而研究组蛋白修饰的发生，打消以及读取机制，对深刻懂得基因功能调控机制以及疾病的发生和医治等都有侧重要意思。

　　李海涛博士于2010年1月受聘为清华大学医学院特殊研究员，重要从事结构表观遗传学研究。他曾于2007年与配合者洛克菲勒大学C. David Allis教授一起在《自然综述：分子细胞生物学》（Nat Rev Mol Cell Biol 8: 983-994）撰写综述正式提出组蛋白修饰的多价态组合识别学说；并于2011年分辨在《自然-结构分子生物学》（Nat StructMolBiol 18: 769-776）（通讯作者）和《细胞》（Cell 145： 692-706）（第二作者）杂志发表论文报导人类ATRX综合征蛋白特异识别组蛋白H3“K4me0-K9me3”甲基化修饰组合，以及人类BPTF蛋白在核小体水平特异识别组蛋白H3甲基化和H4乙酰化修饰组合的研究成果。本次工作是时隔两年多后，李海涛课题组在组合型组蛋白修饰识别方面作出的新冲破。相关研究结果不仅有助于揭示组蛋白修饰调控和人类疾病与健康的关联，也为后续表观遗传因子靶向的小分子药物开发奠定了基础。

供稿：医学院　编纂：襄桦

　　以上研究得到科技部973打算，国度基金委天然科学基金，教导部新世纪优良人才方案，清华大学221人才规划，中国博士后科学基金，清华-北大生命科学结合中央等赞助。衍射数据收集得到上海同步辐射光源以及北京同步辐射光源的鼎力支撑与帮助,清华总裁研修。